STEREOCHEMICAL CONSIDERING IN PLANNING SYNTHESIS Retrosynthetic Analysis

STEREOCHEMICAL CONSIDERING IN PLANNING SYNTHESIS

Retrosynthetic Analysis

            Analisis retrosintetik (retrosintesis) adalah sebuah teknik untuk merencakanan sebuah sintesis, terutama dari molekul organik yang kompleks, dimana molekul target (TM) direduksi menjadi suatu struktur yang lebih sederhana disepanjang jalur/ proses yang pada akhirnya mengarah pada identifikasi bahan awal yang tersedia secara komersial dari sebuah sintesis, sehingga selanjutnya dapat dikembangkan. Analisis retrosintetik didasarkan pada reaksi yang diketahui sebelumnya (reaksi wittig, oksidasi, reduksi, dan sebagainya). Dari analisis retrosintetik , dilakukan perencanaan sintesis yang akan menjadi penunjuk jalan sintesis target.

            Kekuatan analisis retrosintesis menjadi bukti dalam rancangan sintesis. Secara analisis, retrosintesis adalah penyederhanaan struktur kimia. Seringkali, suatu sintesis akan memiliki lebih dari satu jalur sintesis yang mungkin. Retrosintesis cocok untuk mengungkap berbagai kemungkinan jalur sintesis yang berbeda dan membandingkannya berdasarkan logika dan panjang jalur.

            Dalam merencanakan sintesis asam fenilasetat, diidentifikasi dua sinton. Sebuah gugus nukleofil (-COOH) dan gugus elektrofil (PhCH2+). Ekuivalen sintesis yang sesuai dengan sinton-sinton direaksikan untuk menghasilkan produk yang diinginkan. Dalam kasus ini, anion sianida adalah ekuivalen sintesis untuk sinton negatif dan benzil bromida adalah ekuivalen untuk sinton positif.

SINTHETIC PLANNING

            Sintesis adalah proses pembentukan yang melibatkan konversi molekul sederhana atau yang tersedia secara komersial menjadi molekul kompleks menggunakan reagen spesifik yang terkait dengan reaksi yang diketahui dalam skema retrosintetik.

            Dalam Synthesis planning, sintesis dikelompokkan menjadi 2, yaitu:

1.    Linear synthesis

Pada sintesis ini, molekul target disintesis melalui serangkaian transformasi linear.

            Karena hasil sintesis secara keseluruhan didasarkan pada rute tunggal yang panjang ke molekul target. Dengan panjangnya rute, sintesis linear menghasilkan hasil keseluruhan yang lebih rendah. Sintesis ini penuh dengan kegagalan karena kekurangan fleksibilitas yang menyebabkan potensi kerugian besar pada materi yang sudah disintesis.

2.    Convergent linear

Dalam sintesis konvergen, fragmen dari molekul target disintesis secara terpisah atau independen dan kemudian keduanya dibawa pada tahap sintesis untuk membuat molekul target.

Sintesis konvergen merupakan sintesis yang lebih pendek dan efisien daripada sintesis linear, dimana hasil secara keseluruhan yang diperoleh lebih tinggi.

            Saat mengevaluasi berbagai skema retrosintetik dari molekul target, penting untuk mengenali strategi yang harus diperhatikan dari molekul yang akan disintesis. Pertimbangan sintesis dari Muscalure untuk memahami bagaimana dua rancangan retrosintetik cocok, tetapi yang paling penting untuk diperhatikan adalah penggunaan reagen yang spesifik yang dapat mengubah intermediet dalam skema retrosintetik sampai akhirnya terbentuk molekul target.

RETROSYNTHESIS STRATEGY

            Konsep polarisasi ikatan dalam kelompok fungsional adalah hal utama yang penting dalam pemutusan. Pemutusan ikatan berdasarkan polarisasi bawaan dapat terjadi mengarah pada dua pasang fragmen ideal yang disebut sinton dimama kelompok fungsional dapat dihasilkan.

1.    Strategi gugus fungsi

Memanipulasi gugus fungsi dapat mengurangi kompleksitas molekul secara signifikan

2.    Strategi stereokimia

Sejumlah pereaksi kimia memiliki kebutuhan stereokimia yang berbeda. transformasi stereokimia (seperti penataan ulang claisen dan reaksi misunobu) dapat menghilangkan atau memindahkan kekhiralan yang diinginkan sehingga menyederhanakan target.

Pada strategi ini fokusnya adalah pada penghulangan stereocenter di bawah streokontrol. Steeokontrol bisa diperoleh melalui kontrol mekanisme maupun kontrol substrat. Rekoneksi yang memindahkan stereocenter dari rantai (dimana di situ sulit untuk terjadi interaksi) ke cincin (lebih mudah) juga bisa dipertimbangkan sebagai salah satu strategi stereokimia.

Kontrol pertimbangan stereokimia dalam metode sintesis, contohnya pada senyawa cincin, stereoselektifitas biasanya dapat diprediksi pada analisis konformasional dasar dari reaktan dan mempertimbangkan faktor sterik dan stereoelektronik yang bisa mempengaruhi reagen. Dalam sintesis stereoselektif suatu material kiral dalam bentuk rasemat, dibutuhkan untuk melakukan kontrol dari konfigurasi relatif semua pusat stereogenik. Jadi, dalam merencanakan suatu sintesis, hasil stereokimia semua reaksi yang membentuk ikatan rangkap baru, cincin terkonjugasi, dan pusat kiral, harus saling bekerja sama dalam merencanakan suatu sintesis.

Dalam suatu sintesis stereoselektif, masing - masing pusat berurutan diperkenalkan dalam hubungannya dengan stereocenter yang ada. Kondisi ini biasanya sangat sulit dicapai. Ketika suatu reaksi tidak seutuhnya bersifat stereoselektif, produk akan mengandung satu atau lebih diastereomer pada produk yang diingikan. Hal ini membutuhkan baik itu pemurnian atau manipulasi untuk memperoleh stereokimia yang benar. Beruntungnya, diastereomer biasanya mudah untuk dipisahkan, tetapi efisiensi suatu sintesis akan berkurang denngan adanya separasi tsb. Jadi, kestereoselektifitasan yang tinggi merupakan suatu tujuan penting dalam perencanaan sintesis.
Jika suatu senyawa ingin diperoleh dalam bentuk murni secara enansiomer, maka suatu sintesis enansioselektif harus dikembangkan.

Ada 4 pendekatan umum yang digunakan untuk memperolehnya.

A.    Berdasarkan pada penggabungan suatu resolusi ke dalam rencana sintesis.

Pendekatan ini melibatkan penggunaan rasemat atau strting material akiral dan kemudian memecahkan suatu intermediet dalam sintesis. Dalam sintesis berdasarkan resolusi, ada 2 kriteria yg harus dipenuhi : (1) harus tidak mengganggu konfigurasi pada pusat stereokimia, dan (2) pusat stereogenik baru harus diperkena;lan dengan konfigurasi relatif yang benar ke pusat yg ada.

B. Penggunaan stating material yang murni secara enansiomer.

Ada banyak sekali material atau substansi yang secara alami diperoleh dari nya, yang tersedia dalam bentuk murni secara ennasiomer. DImana, suatu sintesis yang sangat stereoselektif harus mampu mengontrol stereokimia dari semua pusat stereogeik baru sehingga memiliki hubungan dengan pusat kiral yg ada pada starting material. Ketika hal ini tdk bisa diperoleh, maka stereoisomer yang didapat harus dipisahkan dan dimurnikan

C. Melibatkan penggunaan jumlah stoikimetri dari chiral auxiliary

D. Menggunakan katalis kiral dalam reaksi.

Yang mana penggunaan ini akan menciptakan satu atau lebih stereocenter. Jika katalis beroperasi dengan efisiensi sempurna, maka material yang murni secara enansiomer akan diperoleh. Tahap lanjutan harus mengontrol konfigurasi relatif dari pusat kiral baru.

Dalam prakteknya, keempat pendekatan ini sangatlah efektif dalam sintesis nya. Jika dilakukan perbandingan berdasarkan efisiensi absolut dalam penggunaan material kiral , maka : resolusi < sumber alami < chiral auxiliary < katalis. Proses resolusi hanya menggunakan setengah dari material rasemik awal. Starting material dari sumber alami bisa digunakan dengan efisiensi 100%. Tapi hanya bisa satu kali pakai dan tidak bisa digunakan kembali. Suatu chiral auxiliary bisa di dapatkan kembali dan digunakan kembali, tetapi harus digunakan dalam jumlah stoikiometri. Sedangkan katalis kiral bisa menghasilkan jumlah tak terbatas dari material yang murni secara nenasiomer.
Apapun jalur mekanisme secar detilnya, perencanaan sintesis harus melibatkan kontrol stereokimia. Ketika hal ini tidak bisa dilakukan, maka harga yang harus dibayar adalah, pemisahan stereoisomer dan penghasilan reduksi pada keselurhan yieldnya.

3.    Strategi struktur tujuan

Mengarahkan sintesis keintermediet yang diinginkan dapat mempersempit fokus analisis secara signifikan.

4.    Strategi berbasis transformasi

Aplikasi transformasi untuk analisis retrosintesis dapat menyederhanakan kompleksitas molekul.

5.    Strategi topologis

Identifikasi satu atau lebih pemutusan ikatan kunci dapat menyebabkan identifikasi substruktur kuncu atau sulit untuk mengidentifikasi transformasi penataan ulang.

Sumber:

http://id.m.wikipedia.org/wiki/analisis_retrosintetis

sch_302_retrosynthetic__analysis_and_synthetic_planning.pdf

http://cheminf.cmbi.ru.nl/cheminf/ira/strat.shtml

pertanyaan:

1.    Mengapa convergent synthesis lebih efisien dibandingkan linear synthesis dalam synthesis planning?

2.    Jelaskan, bagaimana jika suatu reaksi tidak seutuhnya bersifat stereoselektif?

3.    Suatu contoh reaksi suatu alkena yang masing-masing C mengingat gugus R dan H dengan potasium t-butoxide(KOC(CH3)3) dalam kloroform akan menghasilkan radikal CCl2. Bagaimana pengaruh :CCl2 pada alkena tersebut?