STEREOCONTROL AND RING-FORMATION

A.    Kontrol Stereo pada Sistem Asiklis.

Reaksi molekul asiklik dapat menghasilkan stereoisomer, dan ketika seorang ahli kimia mengacu pada "mengendalikan stereokimia" dalam reaksi seperti itu ada upaya untuk menghasilkan satu stereoisomer dalam preferensi ke yang lain sebagai produk utama dari suatu reaksi. Situasi khas di mana kontrol stereokimia penting adalah sebagai berikut:

Selektivitas Markonikov/Anti Markonikov

Reaksi khas yang menggambarkan adisi markonikov adalah reaksi HBr dengan 2-metil 2-butena yang menghasilkan 2-bromo 2-metil butana. Reaksi adisi anti markonikov yang khas adalah adisi boran pada alkena, yang menghasilkan alkohol pimer, setelah oksidasi terhadap intermediet alkil boran. Jika reaksi menghasilkan karbokation, maka orientasi Markonikov pasti dihasilkan. Jika diinginkan adisi anti-Markonikov, maka pengubahan pada mekanisme reaksi harus terjadi.

Reaksi HBr dengan 2-metil-2-butena yang menghasilkan 2-bromo-2-metil-butana.

Retensi vs Inversi Konfigurasi

Transformasi kelompok fungsional sering dilanjutkan dengan retensi, rasemisasi atau inversi pusat stereokimia. Jelas, penting untuk memprediksi stereoisomer mana yang lebih disukai jika reaksi bersifat stereoselektif, dan juga penting untuk mengantisipasi stereokontrol yang buruk dalam suatu reaksi. Dalam reaksi SN2, kita tahu bahwa reaksi berlangsung dengan inversi stereokimia lengkap dan SN1 diprediksi untuk melanjutkan dengan rasemisasi lengkap atau parsial.. Contoh sederhana untuk menginversi pusat stereokimia adalah mengkonversi gugus fungsi menjadi gugus fungsi lainnya. Proses ini biasanya melibatkan alkohol atau substrat amina. Jika alkohol dikonversi menjadi turunan dengan ikatan C – O lemah serta adanya kecenderungan yang besar untuk terjadinya penggantian ,maka tipe S_N2 menjadi mungkin dengan inversi pusat stereogenik tersebut.

Contoh pengontrolan konfigurasi pusat khiral adalah konversi alkohol sekunder khiral menjadi klorida sekunder yang sesuai dengan tionil klorida

Selektivitas cis-trans

Kontrol pada geometri cis-trans telah ditunjukkan pada reduksi alkuna engan hidrogenasi katalitik atau dengan logam alkali. Katalis Lindlar memungkinkan terjadinya reduksi secara selektif terhadap alkuna menjadi cis-alkena. Keadaan yang berlawanan, alkun dengan logam alkali akan menghasilkan trans-alkena. Sekali lagi, pengertian utama terhadap perbedaan dua mekanisme reaksi tersebut memungkinkan pengontrolan geometri cis-trans produk akhir.

Katalis Lindlar memungkinkan terjadinya reduksi secara selektif terhadap alkuna menjadi cis-alkena.

Selektivitas syn-anti

Reaksi enolat merupakan contoh tentag kemampuan untuk mempengaruhi atau mengontrol distereoselektivitas, dengan mengubah basa atau kondisi reaksi lain. Produk-produk akhir dari serangkaian reaksi ini adalah syn diastereomer dan antidiastereomer.

Pada contoh ini, syn diol dibentuk melalui pelepasan nukleofil hidroksida dari sisi belakang ke karbon yang kurang terhalang. Hasil yang diperoleh adalah syn-diol. Dalam beberapa hal,mungkin mengontrol pembukaan cincin epoksida,terutama terhadap molekul siklis, seperti pada reaksi 1-fenilsikloheksena oksida dengan hidroksida.

Khelasi Heteroatom

     Salah satu faktor utama untuk mengontrol distereoselektivitas adalah pengaruh khelat gugus-gugus heteroatom tetangga (pengaruh gugus tetangga). Keadaan ini dapat ditunjukkan pada reaksi alkohol alilikkhiral dengan asam peroksi. Koordinasi dengan oksigen dan pelepasa oksigen elektrofilik dari sisi tersebut menghasilkan alkohol epoksi.

Epoksidasi asimetris Sharples memanfaatkan selektivitas yang timbul dari koordinasi dengan alkohol alilik oleh penambahan agen khiral untuk mengontrol selektivitas.pengikatan alkohol alilik pada logam adalah penting untuk pelepasan oksigen elektrofilik dan juga untuk pengontrolan orientasi alkena relatif terhadap agen epoksidsi.

Kecenderungan terjadinya khelat heteroatom tegantug pada pereaksi yang digunakan. Zink borohidrida mengadakan koordinasi yang sangat kuat dengan heteroatom, tetapi litium aluminium hidrida menunjukan selektivitas yang kurang.hal ini disebabkan oleh koordinasi yang lemah dengan heteroatom.

Salah satu faktor utama untuk mengontrol diastereoselektivitas adalah pengaruh khelat gugus-gugus heteroatom tetangga.

B. Kontrol Stereo Pada Sistem Siklis

Selektivitas Markonikov/Anti-Markonikov

Masalah-masalah yang berkaitan dengan adisi secara regioselektif pada molekul-molekul siklis pada dasarnya sama seperti pada molekul-molekul asiklis. Sebagai contoh, reaksi HBr dengan metilsiklopentena merupakan regioselektivitas yang tinggi untuk produk Markonikov yang menghasilkan tersierbromida, 1-bromo-1-metilsiklopentana.

Aturan Bredt

Reaksi lain di mana regioselektivitas bersifat penting adalah pembentukan ikatan rangkap pada reaksi eliminasi. Regiokontrol pada eliminasi diperoleh dengan pengikatan basa pada molekul (basa internal untuk eliminasi syn) atau dengan pengikatan basa pada molekul seperti pada reaksi biomolekul (basa eksernal untuk eliminasi anti). Penambahan pada halida dengan kalium-t-butoksida dalam t-butanol menghasilkan antieliminasi, dan membentuk alkena yang lebih banyak tersubtitusi. Hal ini disebabkan sifat termodinamika reaksi dan persyaratan elektronik bahwa kedudukan gugus pergi antiterhadap hidrogen yang dilepaskan. Efek yang sama terjadi pada halida siklis seperti cis-2-1- metilsiklopentana, yang bila direaksikan dengan basa menghasilkan metilsiklopentana.

Retensi vs invarsi (kontrol diastereo)

     Reaksi molekuler siklis yang melibatkan pembentukan pusat-pusat khiral mirip seperti yang terjadi pada system asiklik. Reaksi asida (NaN₃) dengan cis - 4 –t-butil-1-bromo-sikloheksana. Menghasilkan azida, dengan inversi konvigurasi penuh Melalui  jalur reaksi  S_N2.contoh:

     Perbedaan utama antara system siklis dan systemansiklis adalah ketidakmampuan sistem siklis mengalami rotasi disekitar ikatan karbon-karbon yang menghasilkan perbedaan konfigurasi. 

Isomer-isomer cis-trans (diastereoselektivitas)

Pada system siklis, pengontrolan geometric cis-trans merupakan persoalan diastereoseletivitas. Konformasicicin, kemampuan kekonformasian pada keadaan transisi, dan stabilitas produk akhir, merupakan hal yang penting untuk mengkontrol dan memprediksi  stereokimia. Contoh: Reduksi 4-t-butilsilkoheksanon menunjukan kemantapan yang ditandai pelapisan hibrida melalui jalur a(perbandingan a : b = 91 : 9), selama reaksi dengan LiAlH₄ yang menghasilkan trans-alkohol)

Pengaruh Khelasi dan Gugus Tetangga

Pengaruh gugus sederhana yang di pengaruhi pelepasan  “oksigen” ke ikatan rangkap  dua alcohol telah dikemikakan oleh Henberst dan Sharless. Ini merupakan pengaruh untuk reaksi asiklis.

     Pengaruh gugus seperti ini disebabkan oleh pengaruh khelasisubtituen heteroatom dengan pereakai. Pengaruh gugus tetangga dapat menjadi jelas dan dapat digunakan untuk mengarahkan steroekimia  dari suatu reaksi.

B.    Ring Formation

Pengenalan dari aturan Baldwin untuk penutupan cicin, mempelajari nukleofil, homolitik, dan proses penutupan cicinkationik, dan mendapatkan pola reaktifitas yang dapat relativdiprediksi.Pendekatan ini didasarkan pada persyaratan-persyaratan steriokimia dan sudut pendekatan yang memungkinkan untuk membawa ersama-sama dua pusat rebktif  bila dihubungkan dengan atom-atom (tether). Baldwin mengklasifikasikan penutupan cicin menjadi dua kategori :  EXO (aliran electron dari reaksi adalah eksternal terhadap cicin yang akan dibentuk) dan ENDO (aliran elektro didalamcicin yang akan dibntuk).jika atom yang diikat dinyatakan tet  dan cicin yang akan dihasilkan adalah 6.118. Peningkatan atom pada sp²disebut TRIG (membentuk cicin) dan peningkatan hibridisasi pada atom sp disebut DIG( pembentukan cicin).

Bila kita bicarakan aturan Baldwin, maka yang paling perluh dibicarakan adalah pertama-tama adalah persyaratan sudut peningkatan untuk membawa dua ujung raktif molekul bersama-sama. Elliot dan Graham-Richard menyatakan suatu metode untuk memprediksikan  sudut pendekatan yang cocok, yang haya didasarkan pada substrat. Pengggantian pada karbon sp³ pada umumnya melaui peningkatan dari bagian belakang dan gugus yang akan datang (X) harus mendekati karbon yang mengandung Y [ada sudut yang dekat dengan 180°.disini sudut ikat sekitar 120°,tetapi selama reaksi,atom  sp³ adalah tetrahedral  ( dengan sudut ikatan sekitar 109°)

FormationofCyclicCompounds : via CyclicTransition States

Cycloadditions (Sikloadisi)

Sikloadisi sangat kuat terjadi ketika penyerangan ke formasi terkontrol dari beberapa pusat stereogenik.

                

Reaksi diatas adalah reaksi Diels-Alder. Reaksi Diels-Alder merupakan cara terbaik untuk memperkenalkan beberapa pusat kiral baru dalam sekaligus. Contoh diatas produknya adalah asam rasemat 3. Wajah dienofil 2 adalah enansiotopik; jika serangan diena dari satu sisi 4a, maka didapat satu enansiomer (R)-3 dan jika diserang dari sisi 4b maka didapat (S)-3. Namun, sama sekali tidak penting sisi mana dari diena 1 yang bereaksi karena wajahnya homotopik.

Pada reaksi antara E,E-diena 5 dan asam tak jenuh6 dapat diharapkan untuk memberikan tambahan produk 7. Produk ini rasemik (±)-7 karena tidak membentuk enansiomer tunggal. Selektivitas dalam reaksi diatas berasal dari dua sumber (1) aspek stereospesifik, dimana stereokimia dalam bahan awal muncul dalam produk. Artinya, hubungan trans antara R dan CO₂H dalam asam tak jenuh 6 muncul di produk 7sebagai hubungan trans. Diktat stereospesifik yang sama memastikan bahwa kedua gugus metil diena 5berakhir pada sisi yang sama dalam produk. Gugus metil saling mentransformasikan satu sama lain dalam produk hanya jika kita memulai dengan E,Z-diena. (2)aspek stereoselektif, dimana reaksi ini disebut sebagai endo-selektivitas. Pada selektivitas endo yang normal, kelompok yang menarik elektron dari dienofil akan lebih suka berada didekat dengan diena elektronik.

Ketika 5 bereaksi dengan 8, kita tahu bahwa kedua gugus metil harus berada di sisi yang sama dari molekul dan dua gugus CO₂Me harus berada di sisi yang sama juga dari molekul.

Sumber:

            Sastrohamidjojo, H. 2009. Sintesis Senyawa Organik. Jakarta: Erlangga.

          Wyat, P dan S. Warren. 2007. OrganicSynthesis: StrategyandControl.England: John Wiley& Sons,   Ltd.

Pertanyaan :

1.    Bagaimana mengkontroljalannya reaksi, agar dihasilkan produk yang tinggi dengan hasil samping yang relatif kecil?

Bagaimana hubungan reaksi antara gugus penarik elektron dari dienofildengan produk yang dihasilkan dalam reaksi adisi dielsalder ?

A Carbonyl Chemistry (Kimia Karbonil) dalam Sintesis Organik

Organometallic Additions

     Kimia organologam mengacu pada reaksi yang menggunakan kelassenyawa (R-M) yang mengandung ikatan kovalen antara karbon dan logam.Mereka dipersiapkan dengan reaksi langsung dari logam dengan suatusenyawa organik (metalisasi) atau dengan penggantian logam dalam suatusenyawa organologam dengan logam lain (transmetallation).

Organomagnesium or Grignard Reagents (R-Mg-X)

Penggunaan reagen organologam dalam sintesis organik dimulai sekitar tahun 1899 ketika Victor Grignard menemukan bahwa alkil halida bereaksi dengan logam magnesium di dietileter untuk memberikan solusi homogen.

Organolithium Reagent

    Organolithium reagen adalah senyawa organologam yang mengandung ikatan karbon-litium. Mereka adalah reagen penting sintesis anorganik, dan sering digunakan untuk mentransfer gugus organik atau atom litium ke substrat dalam langkah sintetis, melalui penambahan nukleofilik atau deprotonasi sederhana. Organolithium reagen digunakan dalam industri sebagai inisiator untuk polimerisasi anionik, yang mengarah pada produksi berbagai elastomer. Mereka juga telah diterapkan dalam sintesis asimetris di industri farmasi.

Alkylations

       Aldehid dan keton bersifat asam pada posisi alfa karena deprotonasi menghasilkan basa knjugasi resonansi ayng stabil (enolat). Ion enolat merupakan nukleofilik pada karbon alfa. Enolat diperoleh dari aldehid yang sulit dikendalikan karena aldehid juga merupakan elektrofil yang baik dan sering terjadi reaksi dimerisasi (self-aldol condensation). Namun, enolat keton merupakan spesi sintesis yang sebaguna karena dapat bereaksi dengan berbagai elektrofil. Misalnya, jika direaksikan dengan alkil halide (RX) enolat bertindak sebagai nukleofil dalam mekanisme S_N2 yang menambahkan gugus alkil ke kerbon alfa.

Michael reaction

      Pandangan luas dari reaksi Michael mungkin paling mudah diringkas dengan "penambahan 1,4" atau "penambahan konjugat"ke senyawa karbonil α, β-tak jenuh. Namun, ada reaksi kompetitif yang jelas, di mana kita melihat reaksi 1,2-tambahan sudah akrab bagi kita dalam kimia karbonil (Skema I).

Reaksi Michael telah digunakan secara luas dalam sintesis organik untuk kemampuan pembentukan ikatan C-C. Ini digunakan dalam pengertian tradisional di mana enolat bereaksi dengan karbonil tak jenuh α, β. Reaksi Michael terdapat spesi yang berperan sebagai donor Michael dan akseptor Michael. 

Carbonyl Condentation Reaction

     Kondensasi aldol merupakan ebuahreaksi organik antara ion enolat dengan senyawa karbonil, membentuk β-hidroksialdehida atau β-hidroksiketon dan diikuti dengan dehidrasi, menghasilkan sebuah enon terkonjugasi. Kondensasi aldol melibatkan adisi nulekfilik sebuah enolat keton kesebuah aldehida, membentuk β-hidroksi keton, atau sebuah "aldol" (aldehida + alkohol). 

Sumber :

Starkey, L. S. 2012. Introduction to Strategies for Organic Synthesis. Unites State of America: John Wiley and Sons, Inc.

Wyatt, P dan S. Warren. 2007. Organic Syhtnesis: Strategy and Control. Unites State of America: John Wiley and Sons, Inc.

PERTANYAAN:

1.      1. Bagaimana hubungan kereaktifan akseptor Michael dengan reaksi adisi yang terjadi?

2.      2. Bagaimana jika dalam reaksi kondensasi digunakan suatu basa kuat? 

Functional group manipulation (Manipulasi Gugus Fungsi)

Protecting group (Gugus Pelindung)

Protectinggroup atau gugus pelindung merupakan suatu gugus fungsional yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarutselama proses sintesis kimia berlangsung. Gugus pelindung tersebut ditambahkan ke dalam molekul melalui modifikasi kimia pada suatu gugus fungsi untuk mencapai kemoselektivitas pada reaksi kimiaselanjutnya. Gugus ini memainkan peranan penting dalam sintesis organik multitahap

Gugus Pelindung Alkohol

Dalam mensintesis ataupun memodifikasi suatu senyawa organik yang memiliki gugus fungsi alkohol, sedangkan yang ingin dimodifikasi adalah gugus fungsi yang bukan alkohol maka dapat terlebih dahulu dilindungi gugus fungsi alkohol tersebut. adapun gugus pelindung yang dapat melindungi gugus fungsi alkohol baik dalam suatu alkil ataupun aril dapat dilihat pada tabel dibawah ini :

     Dalam proteksi gugus alkohol  dengan acyclyc acetal dapat digunakan MOM (Methoxy Metil) atau MEM (MethoxyEtoxyMetyl).

       Metoksi metil eter (O-MOM) merupakan gugus yang sensitif terhadap asam, dan stabil pada kisaran pH 4-12. Selain itu O-MOM stabil terhadap nukleofilik dan pereaksi organologam, hidrida, hidrogenasi-katalitik (kecuali Pt dalam media asam), dan oksidasi,

namun dapat bereaksi dengan HCl dalam metanol.

   Gugus pelindung asetal lainnya yaitu 2-metoksi etoksimetil eter (-O-CH₂OCH₂CH₂OCH₃,MEM). Gugus MEM diikat oleh alkohol setelah alkoholdikonversi menjadi alkoksi (umumnya NaH dalam THF aau DMF). Gugus MEM juga stabil pada pereaksi-pereaksi seperti terhadap O-MOM. Gugus MEM sensitive terhadap asam lewis dan dapat dipecah dengan asam kau berair (pH<1). Gugus MEM juga dapat melindungi alkohol tersier. Gugus MEM  dapat selektif dihilangkan dengan trimetilsilil iodida dalam asetronitril tanpa mempengaruhi metil eter atau gugus ester.

Sumber:

https://en.m.wikipedia.org/wiki/Protecting_group

Sastrohamidjojo, H dan H.D Pranowo. 2009. Sintesis Senyawa Organik. Jakarta: Erlangga.

Starkey, L. S. 2012. IntroductiontoStrategiesforOrganicSynthesis. Unites State of America: John Wileyand Sons, Inc

Pertanyaan :

1.       Bagaimana membuat gugus pelindung asiklik asetal(MEM,MOM) bekerja lebih stabil dalam reaksinya?

2.       Bagaimana sifat pereaksi yang digunakan dalam melepaskan gugus MOM yang digunnakan untuk melindungi Ogugus OH?

Gugus Pelindung Amina

  Amina merupakan senyawa organik dan gugus fungsional yang isinya terdiri dari senyawa nitrogen atom dengan pasangan sendiri. Amino merupakan derivatif amoniak. Biasanya dipanggil amida dan memiliki berbagai kimia yang berbeda. Yang termasuk amino ialah asam amino, amino biogenik, trimetilamina, dan anilina.Yang berbau dari amoniak, ialah ikan tua, air kencing, rotting daging, dan mani merupakan semua terdiri dari zat amino.

Penggolongan amina dapat dilihat pada tabel dibawah ini:

Amina primer	Amina sekunder	Amina tersier
R-NH2	R-NH-R	R3-N

Dalam reaksi kemo selektif, Gugus pelindung yang dapat bereaksi dengan gugus fungsi amina dan memproteksi suatu amina baik itu amina primer,skunder dan tersier, jenis gugus pelindung, penambahan, penghilangan, ketahan gugus pelindung serta reaktif terhadap elektrofil atau nukleofil dapat dilihat pada tabel dibawah ini :

Gugus Pelindung Alkohol

    Alkohol sering dipakai untuk menyebut etanol, yang juga disebut grain alcohol; dan kadang untuk minuman yang mengandung alkohol. Hal ini disebabkan karena memang etanol yang digunakan sebagai bahan dasar pada minuman tersebut, bukan metanol, atau grup alkohol lainnya. Begitu juga dengan alkohol yang digunakan dalam dunia farmasi. Alkohol yang dimaksudkan adalah etanol. Sebenarnya alkohol dalam ilmu kimia memiliki pengertian yang lebih luas lagi.

           Dalam kimia, alkohol (atau alkanol) adalah istilah yang umum untuk senyawa organik apa pun yang memiliki gugus hidroksil (-OH) yang terikat pada atom karbon, yang ia sendiri terikat pada atom hidrogen dan/atau atom karbonlain.

          Dalam mensintesis ataupun memodifikasi suatu senyawa organik yang memiliki gugus fungsi alkohol, sedangkan yang ingin dimodifikasi adalah gugus fungsi yang bukan alkohol maka dapat terlebih dahulu dilindungi gugus fungsi alkohol tersebut. adapun gugus pelindung yang dapat melindungi gugus fungsi alkohol baik dalam suatu alkil ataupun aril dapat dilihat pada tabel dibawah ini :